我国科学家发现恶性肿瘤细胞耐药新机制

    中青在线讯（刘文琴 中国青年报·中青在线记者 林洁 见习记者 张夺）近日，记者从中山大学孙逸仙纪念医院获悉，该院院长宋尔卫教授联合苏士成团队从肿瘤微环境入手，揭示了成纤维细胞亚群调控肿瘤耐药新机制。相关研究成果于1月25日在《细胞》“Cell”杂志在线发表。

    全国肿瘤登记中心发布的最新数据显示，女性乳腺癌每年新发病约24.9万人次，居城市女性癌症发病的首位。尽管近些年来针对恶性肿瘤的治疗方法不断推陈出新，然而死亡率却仍旧居高不下，治疗失败的一个重要原因便是癌细胞耐药性的存在。

    肿瘤细胞犹如一颗“种子”，其生长离不开沃土，即肿瘤微环境。近年来的研究表明，成纤维细胞是肿瘤微环境中数量最丰富的固有间质细胞成分，在恶性肿瘤治疗耐受中起到了举足轻重的作用。

    然而，近期的临床试验却发现针对成纤维细胞的治疗反而会加速癌症病人的病情发展。同时，既往研究也提示肿瘤相关成纤维细胞具有高度的异质性且缺乏有效分群的表面标记物，因此导致了身份识别困难严重，并阻碍了对不同亚群成纤维细胞功能的研究以及靶向治疗手段的研发。

    宋尔卫团队率先采用术前化疗作为研究肿瘤微环境异质性的临床模型，有效规避了临床治疗手段对肿瘤生物学特性的影响。研究发现，未经治疗的术前穿刺标本中成纤维细胞数目与日后的术前化疗敏感性无关。但是，经过术前化疗后，耐药标本的成纤维细胞数目明显高于敏感标本。

    在体外实验中，研究人员将肿瘤标本中分离出来的成纤维细胞和肿瘤细胞进行共培养，结果发现，从耐药标本分离的成纤维细胞能诱导共培养的肿瘤细胞耐受化疗药物打击，而敏感标本分离的成纤维细胞则不能。

    以往，科学家猜想在恶性肿瘤中，不同亚群的成纤维细胞可能发挥着不同生物学功能，换言之，成纤维细胞“兄弟”的本领有强有弱。而新的实验结果证实了这个科学猜想。该研究还利用CD10、GPR77这两个细胞膜蛋白，鉴定出一个CD10+GPR77+成纤维细胞亚群，并发现这类型的成纤维细胞数目与乳腺癌及肺癌病人的预后和化疗敏感性相关。

    该研究提示，在治疗开始前检测患者肿瘤标本中的特异亚群成纤维数目，也许可以作为预测乳腺癌及肺癌病人预后和化疗敏感性的一项有效临床指标，从而能更好地指导临床治疗方案的选择。

    既然特异亚群的成纤维细胞与乳腺癌和肺癌患者的化疗敏感性有如此显著的相关性，那么，针对这群细胞采取靶向干预，是否具有治疗价值呢？

    为了最大程度地模拟病人的肿瘤微环境，研究人员采用了病人来源异质瘤（PDX）的动物模型，将富含CD10+GPR77+成纤维细胞的人肿瘤标本，直接移植到小鼠脂肪垫，然而使用GPR77膜蛋白的阻断抗体联合化疗药物进行治疗。实验结果显示，抗体阻断治疗能够显著增强移植瘤的化疗敏感性。该研究为靶向微环境逆转肿瘤耐药的治疗提供了新靶点，具有重要的研究价值。

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