智能工程菌“精准施策”，西电团队为攻克胰腺癌带来更多可能
近日
西安电子科技大学生命科学技术学院
王忠良教授团队
在材料类TOP期刊
Advanced Materials
（中国科学院I区，影响因子27.4）
发表了题为 Engineered Bacteria Manipulate Cysteine Metabolism to Boost Ferroptosis-Based Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Therapy 的研究论文
论文第一通讯单位为西安电子科技大学
合作单位包括
中国科学院过程工程研究所
和空军军医大学
论文第一作者为生命科学技术学院
青年教师乔晁强
论文通讯作者为生命科学技术学院
王忠良教授、张瑞丽副教授
及中科院过程工程研究所
生化工程国家重点实验室魏炜研究员
该研究围绕胰腺导管腺癌（PDAC）
难治的临床问题
提出了一种微生物仿生治疗策略
通过工程化益生菌调控半胱氨酸代谢
诱导铁死亡
从而有效抑制肿瘤生长
由KRAS基因突变驱动的
胰腺导管腺癌（PDAC）代谢重编程
是导致胰腺导管腺癌化疗耐药性
的重要因素
然而
KRAS突变所引起的代谢改变
也带来了一些独特的代谢“弱点”
尤其是“铁死亡”（一种铁依赖性的
脂质过氧化反应介导的细胞死亡形式）
这为利用这些代谢弱点
来治疗胰腺导管腺癌
提供了一个有前景的新思路
然而
PDAC细胞通过多重代谢通路
建立起了坚固的自我保护体系
使“铁死亡”难以有效触发
基于此
研究团队通过临床样本的转录组学分析发现
PDAC耐受铁死亡的根源
与半胱氨酸代谢密切相关
但现有半胱氨酸代谢干预策略
存在靶向性不足和代谢补偿效应等问题
受自然界硫循环的启发
团队利用非致病性大肠杆菌
构建了智能工程菌（ZZY@RM）
通过缺氧响应元件
精准调控胱硫醚裂解酶（CGL）表达
实现肿瘤微环境特异性半胱氨酸耗竭
实验结果表明
该工程菌能够持续且长效分解
胞内外半胱氨酸
瓦解GPX4-GSH等肿瘤铁死亡防御系统
从而诱导PDAC强效铁死亡
ZZY@RM在皮下移植瘤、原位模型
及患者来源异种移植（PDX）模型中
均证实显著疗效
肿瘤抑制率超90%
生存期延长2倍以上
机制研究表明
工程菌不仅能重塑肿瘤免疫微环境
促进M1型巨噬细胞极化
还可通过免疫原性细胞死亡激活适应性免疫
该成果为开发
代谢干预-免疫调控协同的抗癌疗法
开辟了新路径
胰腺癌治疗一直被视为
医学领域的“最后堡垒”
本研究聚焦于
PDAC铁死亡防御网络的中枢
——半胱氨酸代谢
创新性地利用工程化细菌
对肿瘤半胱氨酸代谢
实现有效且持续的封锁
成功诱导了肿瘤细胞的铁死亡
这不仅为胰腺癌的精准治疗
带来“新武器”
也证实了在合成生物学技术的支持下
活体细菌型药物在效率、持续性
以及代谢调控精确性方面的
不可替代优势
相信在更多交叉学科的持续协作下
工程菌疗法有望为
更多顽固肿瘤带来突破性的治疗可能
