中国科学家在新冠病毒中发现RNA加帽新机制 相应提出药物研发新思路

中国青年报客户端北京10月5日电（中青报·中青网记者 张国）来自清华大学等机构的科学家在新冠病毒中发现了一种生物界全新的RNA加帽机制，北京时间10月5日凌晨，有关这一发现的论文由国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表。

这一发现不仅是对病毒生命过程理解的重要更新，也是在生物学领域中第一次发现以蛋白质为媒介来介导的RNA加帽过程，拓展了生命科学中对核酸加工的认识边界。

在论文中，研究团队还阐明了核苷类抗病毒药物抑制这一过程的分子机制，提出了全新的“induce-and-lock”（诱导-封闭）的药物设计机制。

这项成果是由清华大学教授饶子和、娄智勇团队与广州实验室、上海科技大学等机构合作完成的。2003年以来，该团队一直致力于冠状病毒转录复制机制的研究。2020年新冠疫情暴发以来，该团队先后在《自然》、《科学》、《细胞》等顶级期刊发表系列论文，为认识病毒的生命过程、研发抗病毒药物提供了关键信息，是国际上新冠病毒转录复制研究中最为系统、被引用最多的研究成果之一，曾入选“2021年度中国科学十大进展”。

此次发现的RNA加帽途径，是该团队又一项重要的系统性工作。帽结构在细胞中广泛存在，在细胞生命活动中发挥着关键功能。在高等生物细胞中，帽结构可以维持mRNA的稳定性，防止核酸酶对mRNA的破坏，并可通过帽结合蛋白参与mRNA与核糖体的识别，调控蛋白质翻译的顺利进行。病毒会通过宿主或病毒自身编码的蛋白质，对病毒mRNA进行加帽，其结构与细胞中的帽结构完全相同，可以使宿主将病毒mRNA“误认为”是宿主核酸分子，从而逃逸宿主天然免疫的攻击。

新冠病毒是已知RNA病毒中基因组最大的一种病毒。在病毒学传统认知中，冠状病毒核酸的加帽通过四步反应过程完成。科学家们此次发现，新冠病毒能够利用其转录复制复合体中的单链核酸结合蛋白nsp9作为媒介来加帽，该过程分为两个阶段。

研究团队还发现，核苷类抗病毒药物能够被聚合酶NiRAN结构域，通过类似的机制共价连接到nsp9蛋白，进而阻止加帽反应过程。尤其特殊的是，当核苷类抗病毒药物索非布韦连接到nsp9蛋白后，药物分子结合在一个被称之为“Nuc口袋”的位点，并通过其核糖基团上的化学修饰，诱导NiRAN结构的“S-loop”发生剧烈的构象改变，封闭“G口袋”中GTP分子进出的路径。这一发现，不但为认识核苷类抗病毒药物的作用机制提供了全新视角，还展示了一种“induce-and-lock”的全新药物设计机制，为进一步发展高亲和力、全新的抗病毒药物提供了一个全新的角度。

这篇论文的共同通讯作者为清华大学饶子和、娄智勇教授和上海科技大学高岩博士。清华大学闫利明博士、黄羽岑博士生、葛基博士、刘震宇博士生为共同第一作者，研究工作得到上海科技大学和清华大学冷冻电镜平台的重要支持，受到国家自然科学基金、国家重点研发计划、清华大学春风基金的资助。