清华这一成果，入选2021年度中国科学十大进展！

近日

科技部高技术研究发展中心

（基础研究管理中心）

发布2021年度中国科学十大进展

清华大学医学院饶子和院士、

娄智勇教授、闫利明老师团队

与上海科技大学高岩等

“揭示SARS-CoV-2

逃逸抗病毒药物机制”

从310项候选进展中脱颖而出

该成果揭示了

新冠病毒转录复制机器的

完整组成形式

明确了病毒mRNA加帽的分子机制

提出了新冠病毒

逃逸核苷类药物的机制

发现了新的抑制剂作用靶点

为发展和优化抗病毒药物

提供了关键的结构基础

病毒转录复制艺术效果图

肆虐至今的新冠疫情全球大流行，将冠状病毒又一次带入公众视野。冠状病毒是目前已知RNA病毒中基因组最大的一种病毒，这样的特征使得冠状病毒在复制过程中，需要通过一系列复杂的生物学过程，保证病毒复制的稳定性和准确率，同时对抗宿主和外界环境的攻击。在新冠疫情中，庞大的感染基数下病毒突变株不断出现，已有的疫苗、抗体等抗病毒手段，由于其主要针对突变率较高的Spike蛋白，面对新的病毒突变株，效果会出现一定幅度的减弱。因此，从结构生物学的角度解析新冠病毒生命过程的分子机制，寻找在各型突变株中都高度保守的病毒转录复制酶，是研发广谱抗新冠病毒药物的关键途径，也是此次饶子和院士、娄智勇教授、闫利明老师团队研究成果的核心所在。

新冠病毒转录复制周期示意图

新冠病毒mRNA加帽、基因组复制矫正与逃逸核苷类抗病毒药物的分子机制

在病毒学研究领域，不同病毒的转录复制机制各具特点。对于冠状病毒而言，病毒基因组编码的16个非结构蛋白通过精密的时空顺序，组成一系列复杂精巧的超大蛋白质机器—“转录复制复合体”，负责病毒在宿主细胞内的全部转录复制过程。在转录复制复合体工作的过程中，一个重要步骤是对病毒的mRNA进行“加帽”，通过“帽结构”帮助病毒mRNA逃逸宿主的天然免疫，维持mRNA在细胞内的稳定性。在研究人员的眼中，非结构蛋白在各种新冠病毒突变株中都十分重要且高度保守，是开发广谱抗新冠病毒药物的关键靶点。

团队合影

秉持这样的认知与思路，饶子和、娄智勇、闫利明老师的团队与上海科技大学的合作团队一起，通过冷冻电镜技术，首次明确了新冠病毒mRNA加帽过程中的关键酶分子，解析了转录复制复合体在“加帽”中间过程关键状态的三维结构，揭示出新冠病毒mRNA加帽、基因组复制矫正与逃逸核苷类抗病毒药物的分子机制。

这些发现，不仅在促进新冠病毒的科学认知方面受到国际同行的广泛认可，而且为新型抗新冠病毒药物的研发提供了科学依据。

新冠病毒mRNA加帽的中间过程

这并不是研究团队偶然间取得的重要成果。在基础生物学领域，病毒的转录复制机制研究不是最热门的研究方向，但饶子和带领的团队长期专注于这一细分领域。早在2003年非典疫情爆发之际，饶子和便率领团队快速反应，在世界上率先解析了首个SARS病毒主蛋白酶的三维空间结构，并在此基础上研发出抗病毒广谱抑制剂，成为抗击非典的重要科学力量。直至今天，许多主蛋白酶抑制剂的设计思路仍沿袭于此。

闫利明老师带领团队成员进行蛋白质的冷冻电镜三维重构与分析

从SARS非典疫情到MERS中东呼吸综合征，再到近期的新冠疫情，研究团队持续深耕，积累下丰富的研究谱系。

19年来，饶子和带领的团队先后发表与冠状病毒相关的研究论文56篇，被引用8860次，4类小分子药物或中和抗体药物获批开展临床试验。“对冠状病毒科学问题研究的延续性、深入性、前瞻性，是饶老师团队近20年研究工作最显著的一个特点。”娄智勇说。

课题组用高效液相色谱分析蛋白质性质

博观而后约取，厚积方能薄发。在一般的生物学研究中，成功表达、纯化一个蛋白质，往往需要较长时间的尝试。而为了与病毒赛跑，在新冠病毒基因序列公布后，闫利明带领的一支队伍，在不到3周的时间里便表达、纯化得到新冠病毒转录复制的所有核心蛋白。在娄智勇看来，正是依赖于多年来在冠状病毒研究领域的科研积累，面对突发的新冠疫情，团队才能迅速做出有价值的研究工作。

时至今日，对新冠病毒的研究，不仅关乎基础科学认知，更关系到疫情防控实效与社会公共卫生状况。此次“揭示SARS-CoV-2逃逸抗病毒药物机制”的研究结果，使得科研人员能够向前一步，通过基础研究回应社会需求，阐明新冠病毒逃逸宿主天然免疫和核苷类抗病毒药物的机制。未来，立足于“原创性、新靶点、新机制”的构想，研究团队也希望能够与来自药物化学等领域的更多团队合作，发展全新的抗病毒抑制剂。当然，这需要更多团队的协作与更长时间的孵化。

实验室门口成果展示墙

认知无止境，研究亦不止步

从2003年至今，饶子和带领的团队

始终在冠状病毒的转录复制复合体领域进行研究

未来新冠疫情终将会过去

但团队依然会持续研究

病毒生命周期中的关键科学问题

“对于基础生物学研究而言

热度并不是研究的驱动力

专注于解决研究领域本身有待解决的科学问题

才是我们持续下去的原因

师道既尊，学风自尚

站在巨人的肩膀上不断探索科学前沿

是我们整个队伍前行的动力”

娄智勇说